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信息来源：https://www.nature.com/articles/d41586-026-01883-0
《自然》报道，每个人的基因组里都藏着大量潜在危险的突变，但大多数人活了一辈子也没出什么大事。
这不是运气，而是生物学精心设计的一套缓冲机制在默默运作。近年来，随着基因编辑技术、高通量细胞筛选和大规模基因组数据库的普及，科学家们终于开始真正摸清这套机制的底细，以及如何把它转化成新一代药物。
一个藏了几十年的秘密机制
故事要从一个看似奇怪的实验说起。20世纪50年代，英国生物学家康拉德·沃丁顿把果蝇蛹放在40℃的环境中，发现部分果蝇的翅膀形状发生了异常改变。更奇怪的是，通过选择性培育，这些异常翅膀不需要热处理也会在后代中出现，似乎突然被"遗传固定"了下来。
这个现象困扰了生物学界几十年，直到1998年，分子生物学家苏珊·林德奎斯特的团队找到了答案：一种叫做HSP90的蛋白质，就是那个隐藏遗传变异的"总开关"。
HSP90是热休克蛋白家族的核心成员，约占人体细胞总蛋白含量的1%，是名副其实的高丰度蛋白。它的日常工作是充当"分子伴侣"，帮助因高温或压力而变性的蛋白质重新折叠成正确形状。更关键的是，它还能在正常条件下帮助那些因基因突变而折叠异常的蛋白质"将就"着运作，从而掩盖了基因突变原本可能产生的表型后果。
换句话说，HSP90就像一个沉默的纠错员，每天在细胞里不动声色地处理着无数的"问题蛋白"，阻止它们造成麻烦。一旦HSP90不堪重负，那些被压制的遗传变异就会突然显现，引发各种后果。
这套逻辑在后来的研究中被反复验证。比利时VIB-KU鲁汶微生物中心的团队在2024年利用高通量技术系统筛查了酿酒酵母中的缓冲基因，发现了一批功能类似的基因，它们要么参与蛋白质折叠，要么负责染色质的组织结构，都在帮助细胞掩盖基因变异带来的不良影响。
从BRCA1到癌症耐药，这一发现正在改变临床思路
HSP90蛋白能够缓冲基因突变，帮助突变基因产生的蛋白质正确折叠，并中和这些变异的影响。图片来源：Laguna Design/Science Photo Library
了解缓冲机制的运作，不只是满足科学好奇心，它正在直接改变我们对疾病风险评估和药物开发的理解。
最具代表性的例子是BRCA1基因。携带BRCA1特定突变的女性，一生中罹患乳腺癌或卵巢癌的风险被认为极高，但临床上这种风险在不同个体之间的差异相当大，有人四十岁前发病，有人终身未患。德克萨斯大学MD安德森癌症中心的遗传学家乔治·卡拉斯及其团队发现，HSP90能够稳定某些功能受损的BRCA1突变蛋白，让它们勉强维持足够的工作能力，从而将癌症风险推迟到生命的晚期阶段。2025年，卡拉斯团队在《分子细胞》杂志发表的研究更进一步指出，HSP90的缓冲作用可能正是约40%携带BRCA1突变的癌症患者对PARP抑制剂产生耐药性的根本原因。
这个发现的临床意义是双向的。一方面，它帮助解释了为什么相同的基因突变在不同人身上会有截然不同的风险表现，仅凭基因序列来预测疾病风险，可能存在系统性的盲区。另一方面，HSP90对癌细胞的保护作用也恰恰为药物开发提供了靶点：用低剂量的HSP90抑制剂处理耐药肿瘤细胞，可以剥夺它们的缓冲保护，使原本对药物不敏感的细胞重新对治疗产生响应。
同样的逻辑延伸到了传染病领域。结核分枝杆菌中有一种名为DnaK的蛋白质，相当于细菌版本的HSP70，它能够缓冲结核菌在药物压力下产生的耐药突变，帮助耐药菌株生存下来，这正是结核病耐药性难以克服的原因之一。纽约大学的研究人员目前正在探索用特拉普韦抑制DnaK，试图从源头上阻断耐药性的形成。
缓冲蛋白的故事还有一个让进化生物学家着迷的维度：HSP90对压力敏感的特性，使得它像一个进化的"阀门"。在稳定环境下，它默默压制各种遗传变异，让种群保持表型一致；一旦环境压力来袭，HSP90被过度占用，积累的隐性变异集中爆发，可能恰好有某些个体因此获得适应新环境的优势，在自然选择中胜出。
啤酒酵母的研究是这种机制留下的进化"化石"之一。酿酒过程中产生的乙醇会抑制HSP90，研究者发现酿酒酵母演化出了麦芽糖消化相关基因的多份拷贝，正是为了在HSP90功能受限时依然维持代谢能力。进化在这里留下了一条清晰的痕迹，指向HSP90曾经扮演的那个关键角色。
卡拉斯说，关于HSP90是否真正影响了自然界的进化历程，科学界仍有争议配资融券公司，"还有很多工作要做"。但有一件事已经越来越清楚：这类沉默的缓冲蛋白，可能正是我们理解疾病、耐药和生命多样性的一把关键钥匙。
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